Akciğer kanseri (LC), küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ve küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) temel olarak iki alt tipi içeren heterojen bir hastalıktır ve dünya çapında önde gelen ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. Tedavilerdeki son gelişmelere rağmen, LC’nin 5 yıllık genel sağkalım oranı % 20’nin altında kalmaktadır. Mevcut terapötik yaklaşımların etkinliği, doğal veya edinilmiş ilaç direnci ve ciddi hedef dışı etkiler nedeniyle tehlikeye atılır. Bu nedenle, yenilikçi ve etkili terapötik yaklaşımların belirlenmesi ve geliştirilmesi, LC için kritik bir şekilde umut vaat etmektedir. RNA biyolojisi alanında bir dönüm noktasıda RNA aracılı gen inhibisyon teknolojilerinin geliştirilmesidir.
Farklı RNA’ların çoklu kanser yolaklarındaki kritik düzenleyici rolü, onları antikanser tedavileri geliştirmek için zengin bir hedef kaynağı ve yenilikçi araçlar haline getirir. Antisens dizilerinin, kısa müdahaleci RNA’ların (siRNA’lar), mikroRNA’ların (miRNA’lar veya miR’ler), anti-miR’lerin ve mRNA tabanlı platformların tanımlanması, LC’ye karşı klinik öncesi ve erken klinik değerlendirmede büyük umut vaat etmektedir. RNA temelli tedaviler, son yıllarda LC de dâhil olmak üzere çoklu maligniteler için klinik çalışmalarda önemli ölçüde genişledi ve test edilmiştir.

RNA terapisi ile ilgili çalışmalar, bu moleküllerin çeşitli genleri inhibe ederek çoklu hücresel yolları düzenleme konusunda muazzam bir potansiyele sahip olduğu ileri sürülmüştür. Birden fazla yolun aynı anda hedeflenmesinin kolaylığı, tümör büyümesi, metastaz ve ilaç direnci gibi kanserin farklı yönlerini hedeflemek için RNA tabanlı terapötik platformda bir avantaj sağlar. Tümörlerin çoğu mutasyonel çeşitlilik sergilediğinden, cerrahi ve kemoterapi de dahil olmak üzere mevcut kanser tedavi yöntemleri, özellikle ileri evre tümörler için ideal yaklaşımlardan uzaktır. Bu mutasyonel heterojenlikler kanser progresyonunda, kemo dirençte ve immün kaçışta önemli bir rol oynar. Bu nedenle, geleneksel hedefli tedaviler (ilaç hedefi olarak protein içeren) yerine, RNA tabanlı tedavi stratejileri potansiyel olarak üstündür, çünkü kanser tedavileri için geliştirilmiş ilaç benzeri özelliklere sahip çeşitli bir hedef aralığa sahiptirler.

Akciğer Kanseri (LC) Tedavisinde RNAİ

Baz düzenleme, RNA’yı hedefleyen küçük moleküller, sentetik antisens oligonükleotidlerin (ASO’lar) kullanımı ve eksojen olarak eksprese edilen mRNA’lar dahil olmak üzere kanser hücrelerinde RNA düzeyinde gen işlevini modüle etmek için çeşitli yaklaşımlar kullanılmıştır. RNA tabanlı terapötik modalitelerin vaadi, SARS-CoV-2 virüsünün (COVID-19) neden olduğu hastalığın tedavisinde mRNA aşısı yaklaşımının başarılı sonuçları, Patisiran‘ın ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı (kalıtsal transtiretin amiloidoz için ilk RNAi bazlı tedavi), Givosiran (akut aralıklı porfiri için RNAi ilacı) ve kanser için yeni bir terapötik strateji olarak RNA parçalarını keşfetmek için güçlü bir gerekçe sağlar. Zaman, güvenlik, farmakokinetik ve etki açısından son gelişmeler, potansiyel antikanser tedavileri geliştirmek için RNA araç kutusunun araştırılması için daha fazla destek sağlamaktadır.

LC’de RNAİ Tedavileri

RNAi grupları, mRNA bozunmasını indükleyerek veya çeviri mekanizmasının bağlanma bölgelerini inhibe ederek hedef genleri etkili bir şekilde bastırı. Siklooksijenaz-2 (COX-2), LC’de kanser progresyonunu, metastazı, metabolizmayı ve tümör bağışıklığını düzenleyen önemli bir ilaç hedefidir. Bununla birlikte, mevcut COX-2 inhibitörleri, klinik etkinlik göstermede başarısız olmuştur. Doğrudan COX-2 inhibisyonu yerine, delta-5-desatürazın (D5D) ortadan kaldırılması, araşidonik asit (COX-2 için bir substrat) oluşumunu sınırlayan ve dihomo-linolenik asidin peroksidasyonunu teşvik eden benzersiz bir yaklaşım sunar. Pang vd D5D siRNA’sını epitelyal hücre adhezyon molekülü (EpCAM) aptamerleriyle birlikte, akciğer kanseri hücre dizilerinde ve fare modellerinde hedefe özgü birikim, D5D knockdown ve 8-HOA oluşumunu sergileyen üç yollu bağlantı RNA nanopartiküllerine dahil etmiştir. Bu D5D siRNA yüklü nanopartiküller, akciğer kanseri hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmiş ve YAP1 / TAZ eksenini baskılayarak apoptozu indüklemiştir.

Tek nükleotid polimorfizmi (SNP’ler) ve lncRNA’lar, LC’de önemli bir rol oynar. LC riskiyle ilişkili SNP’lerin ve lncRNA’ların analizi, oksidatif strese duyarlı, serinden zengin 1 antisens RNA1’i (OSER-AS1) prognostik biyobelirteç ve terapötik hedef olarak tanımlamıştır. Tümör dokularında OSER1-AS1’in aşağı regülasyonu, NSCLC hastalarında kötü OS ile ilişkilidir. Myc, RNA bağlayıcı protein ELAVL,like 1 (ELAVL1) ve 3′-ucunda hsa-miR-17-5p tarafından da hedeflenen OSER-AS1 promoterini baskılar. OSER1-AS1, ELAVL1 için bir tuzak görevi görmüş ve hedef mRNA ile etkileşimini engellemiştir. OSER1-AS1 ile tedavi, ksenogreft LC tümörlerinin büyümesinin ve metastazının inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

Akciğer Kanseri (LC) Tedavisinde RNAİLncRNA nikotinamid nükleotid transhidrojenaz-antisens RNA1 (NNT-AS1) üzerinde gerçekleştirilen iki bağımsız çalışma, NNT-AS1’in aşırı ekspresyonunun NSCLC’nin zayıf prognozu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. NNT-AS1 yukarı regülasyonu, süngerleme yoluyla miR-22’yi azaltır, FOXM1 ve YAP-1’in artan ifadesi ile ilişkilidir. NNT-AS1’in devreden çıkarılması hücre proliferasyonunu, istilasını, göçünü azaltır, apoptozu indükler ve in vivo tümör büyümesini baskılar. Ayrıca, NNT-AS1, MAPK-slug sinyali yoluyla NSCLC’de ilaç direncine katkıda bulunur. Bu nedenle, NNT-AS1, NSCLC için potansiyel bir RNA bazlı terapötik hedef ve prognostik belirteçtir. Wanjun ve ekibi, insanın periferik kan mononükleer hücrelerini kullanarak kanonik olmayan küçük kodlamayan RNA’ların (sncRNA’lar) analizini bildirmişlerdir. Ve farklı tRNA’dan türetilmiş küçük RNA’lardan oluşan (tsRNA’lar), rRNA’dan türetilmiş küçük RNA’lar (rsRNA’lar) ve YRNA’dan türetilmiş küçük RNA’lar (ysRNA’lar) analiz etmişlerdir. Bu TRY-RNA imzası, LC ve akciğer tüberkülozu arasında ayrım yapmaya yardımcı olur ve dolayısıyla LC taraması için tanısal etkilere sahiptir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, LC’nin görüntülenmesi ve tedavisi için PD-L1 siRNA kapsüllenmiş altın nanopartiküllerin potansiyelini göstermiştir. Bu nanopartiküller, NSCLC hücre dizilerinde ve ksenogreft çalışmalarında PD-L1 ekspresyonunu düşürmüş ve LC fototermal tedavisi için fototermal ajanlar olarak işlev görmüştür. Bu nedenle, uygun fototermal ajan ile kombine edildiğinde LC’deki siRNA’ların terapötik uygulamasını gösterir. KDM3A, H3K9me2’nin metilasyonunu azaltarak DCLK1 ekspresyonunu artıran lizine özgü demetilazdır. Son zamanlarda kemik iliği mezenkimal kök hücre kaynaklı hücre dışı veziküllerin (BMSC-EV) kapsüllenmiş let-7i miRNA’nın KDM3A-DCLK1-FXYD3 eksenini baskılayarak LC büyümesini azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışma, KDM3A’nın let-7i’nin doğrudan bir hedefi olduğu, KDM3A ve DCLK1’in yüksek ekspresyonunun let-7i’nin azaltılmış ekspresyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca in vivo BMSC-EV’den türetilen let-7i, KDM3A’yı aşağı regüle etti ve tümör büyümesini azaltmıştır.